boshu molpath.med.osaka-u.ac.jp ( を@に変えてください。) Tel: 06-6879-3711/ Fax: 06-6879-3719 (土) 近藤真彦の25歳年下不倫女性社長は誰?A子さんの名前•写真/顔画像を特定!?SNSやFacebookは?マッチだけに炎上か? 大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻にコンシリエンスデザイン看医工学寄附講座を設置 平成28年10月 大阪大学大学院医学系研究科保健学科にボーダレスデザイン医学研究センター（保健学科設置20周年メモリアルホール）を設立 Copyright © OSAKA UNIVERSITY. All Rights Reserved. ・細胞内外から様々な物質を取り込んで細胞内消化するリソソームは、シュウ酸カルシウムなどの様々な刺激性微粒子により傷つくことが知られており、これを修復する新たなメカニズムを発見。・傷ついたリソソームの修復には、オートファジー※1やリソソーム生合成を制御する転写因子TFEB(transcriptionfactor EB)※2が活性化することが必須であることを明らかにした。・結晶性腎症※3を始め、リソソーム損傷を伴う病気の治療法への応用が期待される。, 大阪大学大学院医学系研究科/生命機能研究科/高等共創研究院中村修平准教授、医学系研究科南聡特任助教(常勤)、生命機能研究科の大学院生重山紗紀さん(当時:博士前期課程)、医学系研究科/生命機能研究科の吉森保教授(遺伝学/細胞内膜動態研究室)らの研究グループは、リソソームに傷がついた際にこれを修復する全く新しいメカニズムを明らかにしました（図1）。, リソソームは細胞内外から取り込まれた様々な物質の分解を行う細胞内小器官です。シュウ酸カルシウムなどの様々な刺激性微粒子は細胞内に取り込まれた後、リソソームを傷つけることが知られています。リソソームが損傷を受けると、酸性の内容物が細胞質へ出てしまい、細胞にとって有害となります。これまでに、研究グループは細胞内分解システムとして知られるオートファジーが傷ついたリソソームを選択的に隔離、修復すること(リソファジー)を見いだしています。, 今回、研究グループは、リソファジーに加えて、オートファジーやリソソーム生合成を制御するTFEBの働きによっても傷ついたリソソームが修復されることを見いだしました。さらに、マウスやヒト検体を用いた解析から、この新しいメカニズムは、シュウ酸カルシウム結晶などが腎臓の尿細管に蓄積し、リソソームの障害を伴って発症することが知られている結晶性腎症の病態悪化を防ぐ重要な防御機構であることが分かりました。今回の発見は、結晶性腎症をはじめ、リソソームに傷がつくことで悪化する病気の治療への応用が期待されます。, 本研究成果は、国際科学誌「Nature Cell Biology」に、9月29日(火)午前0時(日本時間)に公開されました。, 図1 研究成果概略リソソームが傷つくと、脂質化LC3がリソソーム上のカルシウムチャネルTRPML1と相互作用しリソソームからのカルシウム流出を促し、これがTFEBの活性化につながる。, これまでリソソームは細胞内外の様々な結晶によって傷つくことが知られていました。リソソームが傷つくと、リソソーム内にある酸性の内容物が細胞質に出てしまいます。リソソームから出た内容物は、炎症、酸化ストレスを引き起こし、細胞死につながるため、有害です。特に腎臓では結晶(ある種の薬剤、腎結石の原因となるシュウ酸カルシウム結晶や尿酸結晶など)の取り込み能が高いため、これらの結晶にさらされるとリソソームが傷つき、結晶性腎症と呼ばれる腎傷害が生じることが知られています。これまで細胞がリソソーム障害にどのように対処しているかはよく分かっていませんでしたが、研究グループは細胞内分解システムとして知られるオートファジーが傷ついたリソソームを選択的に隔離、修復することを見いだし、リソファジーと名付けました(Maejima et al., EMBO J, 2013（図1）。一方で、オートファジー・リソソーム生合成を制御する転写因子TFEBがこの傷ついたリソソームの修復に関与することが予測されていましたが、そのメカニズムや役割、またリソファジーとの関連はよく分かっていませんでした。, 研究グループは、TFEBがリソソームに傷がついた際に活性化し、このことが傷ついたリソソームの修復に必須であることを見いだしました。さらに、このTFEB活性化メカニズムも明らかにしました。TFEBの活性化には、脂質化されたLC3の働きが必要であるという予想外の発見をしました（図2）。LC3は、オートファジーが誘導されると脂質化されてオートファゴソームに局在するタンパク質であることが本研究グループによって明らかにされています(Kabeya et al., EMBO J, 2000)。しかしながら、今回リソソームが傷ついた際に脂質化LC3はオートファゴソームだけでなく、リソソームにも局在することを見いだしました。脂質化LC3は、オートファジー(リソファジー)における機能とは独立して、リソソーム上のカルシウムチャネルTRPML1と相互作用し、リソソームからのカルシウム流出を促すことで、TFEBを活性化することが示唆されました。また、TFEBを欠損したマウスでは欠損していないマウスと比較すると傷ついたリソソームが多く見られ、腎症が悪化していました（図3）。このLC3による新規TFEB活性化メカニズムがリソソーム障害を伴う結晶性腎症の悪化を防いでいることが分かりました。, 図2 脂質化LC3がTFEB活性化に必要である野生型の細胞ではリソソーム損傷時にTFEBが核移行、活性化するが、LC3脂質化が起きない細胞ではこれが起こらない。, 図3 TFEBの働きが結晶性腎症悪化を防ぐ結晶性腎症(シュウ酸カルシウム腎症)のモデルマウスの腎臓組織像(上)と腎臓組織免疫染色像(下)。TFEBを欠損したマウスの腎臓では、損傷リソソーム(右下、赤)がより多く見られ、腎症が悪化する(右上)。赤:損傷リソソーム、緑:近位尿細管マーカー、青:核, 本研究により、細胞が傷ついたリソソームをどのように修復しているかを明らかにすることで、細胞の理解を進めました。また、本研究成果は結晶性腎症に限らずリソソーム損傷を伴う多くの病気の治療に応用できる可能性があると考えられます。また、リソソーム上のカルシウムチャネルTRPML1はムコリピドーシスIV型※4と呼ばれるリソソーム病の原因遺伝子として知られており、このTRPML1の人為的活性化はTFEB活性化を介したリソソーム機能亢進やオートファジーの活性化を通して、リソソーム病や神経変性疾患を含む多くの病態改善に寄与することが分かっています。そのため、世界中でTRPML1のアゴニスト※5探索が盛んに行われています。LC3がTRPML1と相互作用しTFEBの活性を調節し得るという今回の発見が、今後効果的なアゴニストの探索にも役立つことが期待されます。, 本研究成果は、2020年9月28日(月)午前11時(米国東部時間)〔9月29日(火)午前0時(日本時間)〕に国際科学誌「Nature Cell Biology」(オンライン)に掲載されました。, 【タイトル】"LC3 lipidation is essential for TFEB activation during the lysosomal damage response to kidney injury"【著者名】 Shuhei Nakamura1,2,3#*, Saki Shigeyama1,2#, Satoshi Minami4#, Takayuki Shima1,2, Shiori Akayama1,2, Tomoki Matsuda5, Alessandra Esposito6, Gennaro Napolitano6,7, Akiko Kuma1,2, Tomoko Namba-Hamano4, Jun Nakamura4, Kenichi Yamamoto8, Miwa Sasai9,10, Ayaka Tokumura1,2, Mika Miyamoto1,2, Yukako Oe1,2, Toshiharu Fujita1,2, Seigo Terawaki11, Atsushi Takahashi4, Maho Hamasaki1,2, Masahiro Yamamoto9,10, Yukinori Okada8, Masaaki Komatsu12, Takeharu Nagai5, Yoshitsugu Takabatake4, Haoxing Xu13, Yoshitaka Isaka4, Andrea Ballabio6,7,14, Tamotsu Yoshimori1,2,15* (*責任著者、#共同筆頭著者)【所属】1) 大阪大学大学院 医学系研究科 遺伝学2) 大阪大学大学院 生命機能研究科 細胞内膜動態学3) 大阪大学 高等共創研究院4) 大阪大学大学院 医学系研究科 腎臓内科学5) 大阪大学 産業科学研究所 生体分子機能科学研究分野6) テレソン遺伝医学研究所(TIGEM)7) フェデリコ 2 世・ナポリ大学 Medical Genetics Unit, Department of Medical and Translational Science8) 大阪大学大学院 医学系研究科 遺伝統計学9) 大阪大学 微生物病研究所 感染病態分野10) 大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫寄生虫学11) 大阪市立大学大学院 医学研究科 分子病態学12) 順天堂大学 生理学研究室13) ミシガン大学 Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology14) ベイラー医科大学 Department of Molecular and Human Genetics and Neurological Research Institute 15) 大阪大学 先導的学際研究機構 生命医科学融合フロンティア研究部門, なお、本研究は、科学技術振興機構(JST)戦略的創造研究推進事業CREST研究領域「細胞外微粒子に起因する生命現象の解明とその制御に向けた基盤技術の創出」における研究課題「オートファジーによる細胞外微粒子応答と形成」(研究代表者:吉森保)「JPMJCR17H6」、日本学術振興会(JSPS)若手研究Aリソソーム損傷時のオートファジー因子によるTFEB新規制御機構とその生理学的意義研究(中村修平)「17H05064」の一環として行われました。, ※1 オートファジー細胞が持つ自己分解経路であり、栄養飢餓などにより引き起こされる。分解対象をオートファゴソームと呼ばれる脂質二重膜で隔離し、リソソームと融合させる。その後、リソソーム内の加水分解酵素により内容物を消化する。, ※2 TFEB(転写因子 EB:transcription factor EB)リソソーム生合成やオートファジーに関連したタンパク質の遺伝子発現を活性化する転写因子。, ※3 結晶性腎症薬剤結晶やシュウ酸カルシウム結晶や尿酸結晶をはじめとする、結晶に暴露されて生じる腎傷害。, ※4 ムコリピドーシスIV型TRPML1遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性のリソソーム蓄積症の一種。精神運動発達遅滞と視覚障害を臨床的な特徴とする。, ※5 アゴニスト生体内において、ホルモンなどの生理活性物質の受容体に結合し、その生理活性物質が引き起こす作用と同様または類似の作用を持つ薬のこと。. 堀昌雄（1941医、元日本社会党衆議院議員、医師）; 牛嶋正（経博、元参議院議員、元名古屋市立大学教授）; 谷川秀善（1957法、元外務副大臣、元自由民主党参議院幹事長、元大阪府副知事）; 矢追秀彦（1958歯、元公明党衆議院議員、歯科医師） 19:00, 2020年11月17日 海外の研究者や学生向けに大阪大学を紹介する「prospectus」。大阪大学が誇るダイバーシティや研究力はもちろんのこと、大阪の魅力も詰め込みました。prospectus 2020で、大阪大学の今を感じてくださ … (水) 国内で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が広がりつつある。この先、国内での感染動向はどうなっていくのだろうか。大阪大学感染制御学の森井大一氏、朝野和典氏に現状の分析と今後の予想について寄稿してもらった（※この記事は、日経メディカルに2020年2月26日に掲載された記事の転載です。情報は掲載時点のものです）。, 新型コロナウイルスについては、「どこで感染したかはっきりしない」いわゆる“疫学的リンクが追えない感染例”が各地で確認されるようになり、国内感染期に入ったと考えられる。今後は、急激に国内の感染者が増えていくと考えられる（図1）。, 国内感染期と聞くと、政府が行っていた「水際対策が失敗した」と考える人も少なくない。しかし、水際対策の目的は、必ずしも「海外で発生した新興感染症を国内に持ち込ませない」ことではない。新型インフルエンザ等に関する政府行動計画にも「水際対策は、あくまでも国内発生をできるだけ遅らせる効果を期待して行われるものであり、ウイルスの侵入を完全に防ぐための対策ではない」と書かれている。今回は、インフルエンザではなくコロナウイルス感染症だったが、水際対策の意義が変わるものではない。, 1月後半から2月初旬にかけて、全国の地方衛生研究所や大学等においてPCR検査が実施できる体制が整えられた。また、ほとんどの医療機関は、実際の患者を目にする前に、対策を講じる時間を得た。これらのことをもってしても、検疫を中心とした水際対策がそれなりに機能したと考えていいだろう。, 国内での感染者の急増は不可避である。2009年のH1N1インフルエンザパンデミックでは、2000万人が感染した。今回もそれに迫る規模の感染になる可能性がある。最終的には、今後数年を掛けて、おそらく大多数の日本人が一度は新型コロナウイルスに感染することになるだろう。, 人類がある種の感染症に初めて接すると、爆発的な流行をもたらすことがある。いわゆる新興感染症の脅威は、その感染症に対する集団免疫がない中で流行が起こるためである。しかし、流行はピークを作って、やがて下火になっていく。これは、社会の中に既感染者が増えることで、集団としての免疫が構築されるからだと考えられる（図2）。, 感染そのものを防ぎきることはできないとしても、取るべき対策はある。ピークを可能な限り低く、そして後ろにずらすことだ。感染のピークにおいては、医療者も感染する可能性が高くなる。そのため、医療提供体制は、平時よりも脆弱化する。そこへ多数の患者が発生すれば、医療の需給バランスが一気に崩れることになる。例えばECMO［注1］のような極めて高度な医療技術は、ごく限られた専門施設でしか提供しようがない。, ただし、ピークを後ろにずらして時間を稼ぐことで、抗ウイルス薬やワクチンの恩恵を受けることができるかもしれない。, ［注1］ECMO（extra-corporeal membrane oxygenation）：人工肺とポンプを用いて心臓や肺の代替を行う治療のこと。重症呼吸不全などの患者に対して行われる。体外式膜型人工肺。, 今回の新型コロナウイルス感染症が終息する見込みは、神のみぞ知るとしか言いようがない。しかし、参考になるデータはある。季節性インフルエンザは毎年11月頃から始まって、2月頃にピークを越え、4月頃に終息する（図3）。, 例外は、2009年のH1N1だけだ。この年は、夏ごろから流行が始まり、ピークは11月で、2月頃には終息した。H1N1はその後も、ほぼ隔年で数百万人から1千万人程度の大流行を起こしているが、夏季に流行が起こったのは、パンデミックとなった2009年だけだ。日本人にとっての未知のウイルスとの遭遇という意味では貴重な経験であったが、この経験から類推すると感染が落ち着くまでには半年前後かかるかもしれない。, また、同じコロナウイルス感染症であるSARSを見ても、2002年末から2003年5月頃までの約6カ月の流行であったことが分かる。SARSが6カ月で終息したのは、集団免疫が構築されたからなのか、季節が変わったからなのかは分からない。新型コロナウイルス感染症の季節性変動については、南半球での疫学状況や、一年を通しての流行状況が今後どのように推移するかを今しばらく見守る必要がある。, 竹花貴騎がYouTube動画を更新!詐欺師だったら?大手に勤めていた?コメント残して?
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